На этом, однако, возможности инженерно-энзимологических подходов в данной области не исчерпываются. Пенициллинамидазе присуща уникальная специфичность также и по отношению к гидролизу цефалоспори-нов: отщепляется только боковая группа, а 3-лактамный цикл остается нетронутым. Это использовали для создания второго технологического процесса – получения 7-АДЦК гидролизом соответствующего фенилацетатного производного. Таким образом, открывается путь к получению очень перспективных лекарственных средств на основе «полусинтетических» цефалоспоринов.

Другой путь применения ферментов в этой области – ферментативный синтез (З-лактамных антибиотиков. Гидролиз амидной связи – реакция обратимая:

(далее…)

Следовательно, имея в своем распоряжении 6-АПК, можно уже чисто химическими методами получать пенициллины с оптимальным набором свойств. Химический синтез 6-АПК хотя и возможен, но слишком трудоемок для промышленного использования. Достаточно дешевый источник 6-АПК – биосинтетический бензилпенициллин, гидролиз которого давал бы 6-АПК. Однако химический гидролиз бензилпенициллина идет преимущественно не по амидной связи с 6-амино-группой, а по более лабильной амидной связи напряженного р-лактамного кольца. И здесь на помощь приходит уникальная специфичность ферментативного катализа: под действием фермента пенициллинамидазы идет расщепление только требуемой связи и не затрачивается р-лактамное кольцо:

Были подробно изучены кинетика и механизм действия пенициллинамидазы, способы ее иммобилизации и стабилизации. Оказалось, что этот фермент по механизму гидролиза близок к химотрипсину, легко включается в полиакриламидный гель, модифицированный глутаровым альдегидом, и обладает в нем достаточно высокой стабильностью.

(далее…)

Хорошо известно то колоссальное влияние, которое оказало на развитие медицины открытие пенициллина. Так называемый природный пенициллин, вырабатываемый некоторыми видами зеленой плесени (Penicillium), представляет собой смесь веществ общей формулы

Все эти соединения – производные 6-аминопеницилли-новой кислоты (6-АПК) (цифра 6 отмечает положение аминогруппы по принятой для подобных веществ системе нумерации атомов), а именно амиды, образованные различными кислотами RCOOH и аминогруппой 6-АПК. Интересно, что сама 6-АПК обладает лишь незначительной антибиотической активностью.

Важный элемент строения 6-АПК – наличие р-лактамного цикла, характерного и для других антибиотиков, например цефалоспоринов:

(далее…)